Um seiner Vergangenheit zu entkommen, fliegt 47 in die Abgeschiedenheit eines Klosters. Einem russischen Gangsterboss gelingt es jedoch, 47 durch einen Trick zu reaktivieren. Zurück als Auftragskiller sieht sich der Hitman bald darauf im Fadenkreuz eines Ex-Spetsnaz. Wie im Vorgänger bleibt die Vorgehensweise in den Einsätzen von Hitman 2: Silent Assassin komplett dem Spieler überlassen.
Der Trailer gibt einen Vorgeschmack auf die iOS-App »Full Disclosure«, die 250 Bilder und 25 Videos enthält, bei denen es sich um verworfene Konzepte, fallengelassene Ideen und frühe Prototypen zu Hitman Absolution handelt.